Admirable obra de estilo neoclásico, edificada en piedra en el año 1844, por el arquitecto Francés Juan Hidalgo Herbage. Es el templo matriz más antiguo de la ciudad.

Notable son sus vitrales Altar Mayor y Capilla del Santísimo, ambas de mármol. Posee una planta basílica de estilo neoclásico de tres naves de piedra, columnas y techumbre de madera; su torre es el eje central de la fachada. En su interior se encuentra la cripta de los obispos, lugar de sepultura de los prelados que ha tenido la iglesia en esta ciudad. A su lado se ubica el Palacio de los Arzobispados.

Fue remodelada entre los años 1953 y 1956 por el arquitecto Alfredo Benavides y declarada Monumento Nacional en el año 1981.

Adyacente a la Iglesia Catedral, se ubica la «PLAZUELA JUAN PABLO II», donada a la ciudad por la Ilustre Municipalidad de La Serena en el año de la visita de S.S. el Papa Juan Pablo II.

El Obispado de La Serena fue instituido por el Papa Gregorio XVI el 1° de junio de 1840, siendo su primer Obispo D. José Agustín de la Sierra, nombrado el 22 de julio de 1842. Había nacido en la ciudad de Copiapó en 1777, donde fue párroco de la ciudad de Vallenar y La Serena; además fue diputado en el Congreso nacional y miembro de la Asamblea de la Provincia.

Esta iglesia fue iniciada por el señor Sierra el año 1844, ocupando el lado oriente de la Plaza de Armas. En ese lugar estaba antiguamente la iglesia del Sagrario, que se trasladó a la antigua iglesia de La Merced.

Colocada la primera piedra el año 1844, se usaron en su construcción muchos materiales de la antigua iglesia del Sagrario, especialmente las piedras y maderas. La obra estuvo paralizada mucho tiempo por falta de fondos.

Sin embargo, el Obispo D. Justo Donoso, la consagró el 15 de septiembre de 1856, a pesar de no estar debidamente terminada. El Gobierno nacional aportó después los fondos para lograr concluir los trabajos de este templo, según dice el informe del Intendente D. Francisco Solano Astaburuaga de enero 1855: “se formó una comisión especial en ese tiempo para estudiar el modo de concluir los trabajos de la Catedral con nuevos aportes del Gobierno”. Ya se había dado antes $16.516 en presupuesto para dicha iglesia el año 1853. En éste se autoriza al Obispo para que levante un préstamo, pagadero a dos años y así continuar las obras. Se logró construir con su correspondiente reloj.

Finalmente, el Presidente de la República, autorizó otro presupuesto por la suma de $20.825 para la terminación definitiva de la iglesia en un plazo bien definido. Esta iglesia es la más nueva de las cinco que hay de piedra en La Serena; está muy bien construida en albañilería de piedra de la zona. El arquitecto de la obra fue D. Juan de Herbage, francés. Las dimensiones de templo son 66 m. de largo, por 20 de ancho formando tres naves con sus respectivas puertas. Las naves están separadas por columnas de madera; el piso es de baldosa de mármol y plomo; el artesonado de madera, teniendo sólo tres altares sencillos. El altar mayor es circular, con un poco para los canónicos. El hermoso órgano que posee fue donado por la benefactora Juana Ross de Edwards al Obispo D. Ramón Angel Jara.

El costo total de la Catedral fue, entre los años 1844 y 1854, la suma de $94.114; además, la cantidad de $14.114 dados por la Cofradía de Andacollo. Al arquitecto se le cancelaron $1.500.

Durante la administración del Presidente D. Gabriel González, que fue el gran propulsor de la renovación de la ciudad con el Plan Serena, se ayudó también a la restauración de la iglesia Catedral. Los trabajos estuvieron a cargo del arquitecto D. Alfredo Benavides y del ingeniero D. Alfonso Díaz Ossa, en tiempos del arzobispo D. Alfredo Cifuentes. Los hermosos vitrales de la Catedral fueron adquiridos en Francia en tiempos del Obispo D. Florencio Fontecilla; son 7 en total, de 3 m. de alto cada uno.